Background. Modern therapeutic approaches to non-Hodgkin’s lymphomas (NHL) in children consider the tumor morpho-immunohistochemical features, stage and prognostic risk group. However, regardless of the protocol used, methotrexate (MTX) is recommended in high (1000–5000 mg / m2) doses at the advanced stages of NHL. Such an approach has significantly increased patient survival rates, allowing for a cure in the vast majority of patients. A serious disadvantage of MTX is a wide range of organ toxicity, which remains a clinically significant problem.
A well-known factor in predicting the development of MTX toxicity is the pharmacokinetic parameter – delayed excretion of MTX, which increases the duration of drug exposure and causes increased manifestations of organ toxicity. Interindividual variability in toxicity may be partly due to the polymorphisms of genes involved in MTX metabolism. Currently published data are often contradictory, so further research in this area is relevant.
Aim. To determine the effect of pharmacogenetic markers on the risk of developing MTX organ toxicity in pediatric patients with different NHL variants.
Materials and methods. From 2020 to 2024, the study included 103 pediatric patients (2 to 18 years old), who, according to the clinical guidelines of the Ministry of Health of Russia, were verified as having one of the NHL variants and initiated antitumor treatment according to chemotherapy protocols with high-dosed MTX.
Genetic testing using the allele-specific hybridization method on a biological microchip was performed on all patients. The material for the study was DNA from peripheral blood lymphocytes. The time of blood sampling is not regulated. The polymorphisms of folate cycle and drug metabolism genes (MTHFR, MTR, MTRR, SLC19A1, CYP2B6, CYP4F8, SULT1E1, SLCO1B1) was determined, as well as the spectrum and degree of toxic effects were assessed using the toxicity scales of the National Cancer Institute (USA), and statistical analysis of the distribution of features and the degree of association were performed.
Results. A significant association of delayed MTX excretion with the AA genotype of SLC19A1 rs2838958 was revealed. The AA and GA genotypes of the MTHFR rs1801133 polymorphism were found to be a predisposition factor to severe mucositis. The AA and GA genotypes of the SLC19A1 rs2838958 polymorphism, and the CC genotype of CYP2B6 rs4803418 and CC CYP2B6 rs4803419 are determined as risk factors for the severe infectious complications development.
Conclusion. Individual characteristics of the patient’s organism, which are determined, among other things, by the variability of genes involved in drug metabolism, can affect the MTX pharmacokinetics, as well as degree and spectrum of organ toxicity. Information on genetic polymorphisms can become a tool for personalizing MTX therapy, adapting the dose of the drug or the protocol of supportive care to personal genetic patients features.
Введение. Современные подходы к лечению неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей учитывают морфоиммуногистохимические особенности опухоли, стадию и прогностическую группу риска. Но независимо от используемого протокола при распространенных стадиях НХЛ применяется метотрексат (МТХ) в высоких (1000–5000 мг / м2) дозах. Подобный подход статистически значимо повысил показатели выживаемости больных, позволяя достичь излечения у подавляющего большинства пациентов. Существенным недостатком МТХ является широкий спектр органной токсичности, что остается клинически значимой проблемой.
Известным фактором прогноза развития токсических явлений МТХ является фармакокинетический параметр – задержка экскреции МТХ, которая повышает длительность воздействия препарата и вызывает усиление проявлений органной токсичности. Межиндивидуальная вариабельность проявлений токсичности частично может быть обусловлена полиморфизмами генов, которые участвуют в метаболизме МТХ. Опубликованные данные зачастую противоречивы, поэтому актуальны дальнейшие исследования в этой области.
Цель исследования – определить влияние фармакогенетических маркеров на риск развития органной токсичности МТХ у пациентов детского возраста с различными вариантами НХЛ.
Материалы и методы. С 2020 по 2024 г. в исследование включены 103 пациента детского возраста (2–18 лет), которым согласно клиническим рекомендациям Минздрава России верифицирован один из вариантов НХЛ и инициировано противоопухолевое лечение по протоколам полихимиотерапии с включением высокодозного МТХ.
Всем пациентам выполняли генетическое исследование методом аллель-специфичной гибридизации на биологическом микрочипе. Материалом для исследования служила ДНК из лимфоцитов периферической крови. Время забора крови для исследования не регламентировано. Проведены определение полиморфизмов генов фолатного цикла и метаболизма лекарственных средств: MTHFR, MTR, MTRR, SLC19A1, CYP2B6, CYP4F8, SULT1E1, SLCO1B1, а также оценка спектра и степени токсических явлений с использованием шкал токсичности Национального института онкологии (США). Выполнен статистический анализ распределения признаков и степени связи.
Результаты. Выявлена статистически значимая ассоциация задержки экскреции МТХ с генотипом AA SLC19A1 rs2838958. Генотипы AA и GA полиморфизма MTHFR rs1801133 выступали как фактор предрасположенности к мукозитам тяжелой степени. Генотипы AA и GA полиморфизма SLC19A1 rs2838958, генотипы CC CYP2B6 rs4803418 и CC CYP2B6 rs4803419 определены как факторы риска развития инфекционных осложнений тяжелой степени.
Заключение. Индивидуальные особенности организма пациента, которые представлены в том числе вариабельностью генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, могут влиять на фармакокинетику МТХ, степень и спектр органной токсичности препарата. Результаты фармакогенетических исследований могут стать инструментом персонализированной терапии МТХ, адаптируя дозу препарата либо протокол сопроводительной терапии к индивидуальным генетическим характеристикам больного.