OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press38110.17650/1818-8346-2019-14-4-27-39HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENTГЕМОБЛАСТОЗЫ: ЛЕЧЕНИЕThe late extramedullary relapse of the multiple myeloma with a predominant lesion of the duodenum and pancreas (clinical observation and mini-review)Поздний экстрамедуллярный рецидив множественной миеломы с преимущественным поражением двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы (клиническое наблюдение и мини-обзор)https://orcid.org/0000-0002-1309-7265RukavitsynO. A.РукавицынО. А.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0002-8396-1936KryukovE. V.КрюковЕ. В.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0002-8008-9660TroyanV. N.ТроянВ. Н.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0002-1925-062XKozyrevS. V.КозыревС. В.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

Сергей Владимирович Козырев

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

serzh.kozyrev.1975@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3050-4643PopV. P.ПопВ. П.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

PravosudovV. V.ПравосудовВ. В.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

SimashovaP. I.СимашоваП. И.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

DrozdM. V.ДроздМ. В.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

PopkovYu. Е.ПопковЮ. Е.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0003-1329-8689AlekseevS. A.АлексеевС. А.
Russian Federation

3 Gospital'naya Ploshchad', Moscow 105229

105229 Москва, ул. Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0003-3091-7859SapelnikovaE. R.СапельниковаЭ. Р.
Russian Federation

8A Bol'shaya Olenya St., Moscow 107014

107014 Москва, ул. Большая Оленья, 8А

N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of the RussiaФГБУ«Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны РоссииP.V. Mandryka Central Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of RussiaФГКУ«Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка» Минобороны России2212201914427392212201922122019https://oncohematology.eco-vector.com/ongm/article/view/381

A rare case of the multiple myeloma is written. The patient developed the extramedullary lesions with a primary lesion of the duodenum as a massive plasmacytoma with the bleeding, as well as damage to the pancreas and lymph nodes. The patient received several lines of therapy, including proteasome inhibitors and antitumor immunomodulators before the onset of extramedullary lesions. Extramedullary relapse was detected by positron emission tomography combined with CT (PET/CT) before the appearance of obvious clinical signs, which emphasizes the advisability of including PET/CT in the diagnostic algorithm for such patients. Repeated therapy with the previously used bortezomib or lenalidomide was ineffective, there was a further increase in plasmacytoma in duodenum and its bleeding, which led to severe anemia. The combination of carfilzomib with pomalidomide and dexamethasone allowed to achieve complete remission after three cycles of treatment. In this clinical case, we additionally used clarithromycin and metformin to improve the anti-myeloma activity of combination of main treatment. In a brief review of the literature, the frequency of extramedullary lesions, the causes of the appearance of extramedullary lesions, and approaches to diagnosis and therapy are analyzed. Extramedullary lesions with multiple myeloma are a dangerous manifestation of the clonal evolution of the disease, in which the treatment options are still limited, therefore, the demonstration of successful treatment with carfilzomib shows the value of new methods of treatment, as well as the potential effects on the tumor cell when redesigning drug prescriptions.

Приводится описание случая множественной миеломы. У пациента развилось экстрамедуллярное поражение с преимущественной локализацией в двенадцатиперстной кишке в виде массивной плазмоцитомы, склонной к кровоточивости, с поражением поджелудочной железы и лимфатических узлов. Пациент получил несколько линий терапии, включая ингибиторы протеасом и противоопухолевые иммуномодуляторы до появления экстрамедуллярных поражений. Экстрамедуллярный рецидив был выявлен при позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), задолго до появления явных клинических признаков, что подчеркивает целесообразность включения ПЭТ/КТ в диагностический алгоритм для данной категории пациентов. Повторная терапия с применением ранее используемых бортезомиба или леналидомида была малоэффективной, отмечались дальнейший рост плазмоцитомы в двенадцатиперстной кишке и появление внутрикишечного кровотечения, что привело к анемии тяжелой степени. Назначение карфилзомиба с помалидомидом и дексаметазоном позволило после 3 циклов лечения достигнуть полной ремиссии. В данном клиническом случае мы дополнительно применяли кларитромицин и метформин для улучшения противомиеломной активности леналидомида, помалидомида и карфилзомиба в рамках перепрофилирования назначений неопухолевых препаратов.

В кратком обзоре литературы анализируются частота внекостных поражений, причины их появления, подходы к диагностике и терапии. Экстрамедуллярные поражения при множественной миеломе — опасное проявление клональной эволюции заболевания, при которых возможности терапии все еще ограничены. Представлена демонстрация успешного лечения с карфилзомибом, показывающая ценность новых методов терапии, а также потенциальные возможности воздействия на опухолевую клетку при перепрофилировании назначений препаратов.

multiple myelomastomach fluoroscopyduodenumcomputed tomographyPET/CTcarfilzomiblenalidomidepomalidomideclarithromycinmetforminre-designation of the drugмножественная миеломарентгеноскопия желудкадвенадцатиперстная кишкакомпьютерная томографияПЭТ/КТкарфилзомибленалидомидпомалидомидкларитромицинметформинперепрофилирование назначения препаратаThe authors are grateful to the head of the N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of the Russia, to Professor, Doctor of Medical Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences Evgeniy V. KryukovАвторы выражают благодарность начальнику ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России профессору, доктору медицинских наук, члену-корреспонденту РАН Евгению Владимировичу КрюковуPop V.P., Rukavitsyn O.A. Multiple myeloma and related diseases. 3rd edn., revised and augmented. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 224 p. (In Russ.).Поп В.П., Рукавицын О.А. Множественная миелома и родственные ей заболевания. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 224 с.Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Anemia in chronic diseases: key mechanisms of pathogenesis in patients with malignant neoplasms and possible approaches to classification. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2019;12(3):344—9. (In Russ.).Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2019;12(3):344—9.Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538—48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.Kryukov E.V., Troyan V.N., Rukavitsyn O.A. et al. Densitometry as a monitoring method in the treatment of patients with multiple myeloma. Meditsinskaya vizualizatsiya = Medical Imaging 2018;22(5):106—3. (In Russ.).Крюков Е.В., Троян В.Н., Рукавицын О.А. и др. Денситометрия как метод мониторинга при лечении больных множественной миеломой. Медицинская визуализация 2018;22(5):106—3.Troyan V.N., Rukavitsyn O.A., Kryukov E.V. et al. The possibilities of dualenergy X-ray absorptiometric densitometry in monitoring the dynamics of treatment of multiple myeloma. Voyenno-meditsinskiy zhurnal = Military Medical Journal 2018;339(11):58—9. (In Russ.).Троян В.Н., Рукавицын О.А., Крюков Е.В. и др. Возможности двухэнергетической рентгеновской абсорб-циометрической денситометрии в мониторинге динамики лечения множественной миеломы. Военно-медицинский журнал 2018;339(11):58—9.Varettoni M., Corso A., Pica G. et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol 2010;21(2):325—30. DOI: 10.1093/annonc/mdp329.Mangiacavalli S., Pompa A., Ferretti V. et al. The possible role of burden of therapy on the risk of myeloma extramedullary spread. Ann Hematol 2017;96(1):73—80. DOI: 10.1007/s00277-016-2847-z.Perez-Simon J.A., Sureda A., Fernandez-Aviles F. et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation is associated with a high incidence of extramedullary relapses in multiple myeloma patients. Leukemia 2006;20(3):542-5. DOI: 10.1038/sj.leu.2404085.Talamo G., Cavallo F., Zangari M. et al. Clinical and biological features of multiple myeloma involving the gastrointestinal system. Haematologica 2006;91(7):964—7.Short K.D., Rajkumar S., Larson D. et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia 2011;25(6):906-8. DOI: 10.1038/leu.2011.29.Varga C., Xie W., Laubach J. et al. Development of extramedullary myeloma in the era of novel agents: no evidence of increased risk with lenalidomide-bortezomib combinations. Br J Haematol 2015;169(6):843—50. DOI: 10.1111/bjh.13382.Rasche L., Bernard C., Topp M.S. et al. Features of extramedullary myeloma relapse: high proliferation, minimal marrow involvement, adverse cytogenetics: a retrospective single-center study of 24 cases. Ann Hematol 2012; 91(7):1031-7. DOI: 10.1007/s00277-012-1414-5.Hillengass J., Usmani S., Rajkumar S.V. et al. International myeloma working group consensus recommendations on imaging in monoclonal plasma cell disorders. Lancet Oncol 2019;20(6):e302-12. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30309-2.Nahi H., Genell A., Walinder G. et al. Incidence, characteristics, and outcome of solitary plasmacytoma and plasma cell leukemia. Population-based data from the Swedish Myeloma Register. Eur J Haematol 2017;99(3):216—22. DOI: 10.1111/ejh.12907.Zamagni E., Nanni C., Patriarca F. et al. A prospective comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography, magnetic resonance imaging and whole-body planar radiographs in the assessment of bone disease in newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica 2007;92(1):50—5. DOI: 10.3324/haematol.10554.Touzeau C., Moreau P. How I treat extramedullary myeloma. Blood 2016;127(8):971 —6. DOI: 10.1182/blood-2015-07-635383.Blade J., Fernandez de Larrea C., Rosinol L. et al. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol 2011;29(28):380512. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.9290.Rasche L., Strifler S., Duell J. et al. The lymphoma-like polychemotherapy regimen “Dexa-BEAM” in advanced and extramedullary multiple myeloma. Ann Hematol 2014;93(7):1207-14. DOI: 10.1007/s00277-014-2023-2.Shin H.J., Kim K., Lee J.W. et al. Comparison of outcomes after autologous stem cell transplantation between myeloma patients with skeletal and soft tissue plasmacytoma. Eur J Haematol 2014;93(5):414—21. DOI: 10.1111/ejh.12377.Rosinol L., Cibeira M.T., Uriburu C. et al. Bortezomib: an effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. Eur J Haematol 2006;76(5): 405-8. DOI: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2462.x.Paubelle E., Coppo P., Garderet L. et al. Complete remission with bortezomib on plasmocytomas in an end-stage patient with refractory multiple myeloma who failed all other therapies including hematopoietic stem cell transplantation: possible enhancement of graft-vs-tumor effect. Leukemia 2005;19(9):1702-4. DOI: 10.1038/sj.leu.2403855.Qu X., Chen L., Qiu H. et al. Extramedullary manifestation in multiple myeloma bears high incidence of poor cytogenetic aberration and novel agents resistance. Biomed Res Int 2015;2015:787809. DOI: 10.1155/2015/787809. Available at: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/787809/.Gavriatopoulou M., Evangelos T., Maria R. et al. Successful treatment with lenalidomide dexamethasone for second relapse of a patient with non-secretory multiple myeloma with extramedullary liver plasmacytomas: A case report. Hematol Med Oncol 2017. DOI: 10.15761/HMO.1000115.Stewart A.K., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372(2):142—52. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321.Espanol I., Romera M., Gutierrez-Meca M.D. et al. Carfilzomib and dexamethasone for extramedullary myeloma with pleuropericardial involvement. Clin Case Rep 2017;5(8):1258-60. DOI: 10.1002/ccr3.1015.Mele G., Pastore D. Efficacy of carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for extramedullary intracranial localization of multiple myeloma. Case Rep Hematol 2.018;2018:2312430. DOI: 10.1155/2018/2312430.Niesvizky R., Jayabalan D.S., Christos PJ. et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood 2008;111(3):1101—9.Gay F., Rajkumar S.V., Coleman M. et al. Clarithromycin (Biaxin)-lenalidomide-low-dose dexamethasone (BiRd) versus lenalidomide-low-dose dexamethasone (Rd) for newly diagnosed myeloma. Am J Hematol 2010;85(9):664-9. DOI: 10.1002/ajh.21777.Ghosh N., Noah T., Zahurak M. et al. Addition of clarithromycin to lenalidomide and dexamethasone (BiRd) is effective in multiple myeloma after progression on lenalidomide and dexamethasone. Program and abstracts of the 50 th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. 2013.Mark T.M., Boyer A., Rossi A.C. et al. ClaPD (clarithromycin, pomalidomide, dexamethasone) therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. ASH Ann Meet Abstr 2012;120(21):77.Mark T.M., Allan J.N., Marano G. et al. Car-Bird [carfilzomib, clarithromycin(biaxin(r)), lenalidomide/ (revlimid(r)), dexamethasone) for newly-diagnosed multiple myeloma. Blood 2013;122(21):3216.Forsberg P.A., Rossi A.C., Pearse R.N. et al. Carfilzomib induction with lenalidomide and clarithromycin consolidation and lenalidomide maintenance (CarBiRD) for multiple myeloma (MM). Blood 2016;128(22):4518.El Arfani C., De Veirman K., Maes K. et al. Metabolic features of multiple myeloma. Int J Mol Sci 2018. DOI: 10.3390/ijms19041200.Wu W., Merriman K., Nabaah A. et al. The association of diabetes and antidiabetic medications with clinical outcomes in multiple myeloma. Br J Cancer 2014;111(3):628—36. DOI: 10.1038/bjc.2014.307.Chang S.H., Luo S., O’Brian K.K. et al. Association between metformin use and transformation of monoclonal gammopathy of undetermined significance to multiple myeloma in U.S. veterans with diabetes mellitus: a population-based cohort study. Lancet Haematol 2015;2(1):e30—6.Boursi B., Mamtani R., Yang Y.X., Weiss B.M. Impact of metformin on the progression of MGUS to multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2017;58(5):1265—7. DOI: 10.1080/10428194.2016.1236375.Jagannathan S., Abdel-Malek M.A., Malek E. et al. Pharmacologic screens reveal metformin that suppresses GRP78-dependent autophagy to enhance the antimyeloma effect of bortezomib. Leukemia 2015;29(11):2184—91. DOI: 10.1038/leu.2015.157.Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K. et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754—66. DOI: 10.1056/NEJMoa1606038.Dimopoulos M.A., Oriol A., Nahi H. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(14):1319—31. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751.Jullien M., Trudel S., Tessoulin B. et al. Single-agent daratumumab in very advanced relapsed and refractory multiple myeloma patients: a real-life single-center retrospective study. Ann Hematol 2019;98(6):1435—40. DOI: 10.1007/s00277-019-03655-5Minarik J., Pour L., Maisnar V. et al. Single agent daratumumab in advanced multiple myeloma possesses significant efficacy even in an unselected “real-world” population. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czechoslov 2018. DOI: 10.5507/bp.2018.064.Richardson P.G., Attal M., Campana F. et al. Isatuximab plus pomalidomide/ dexamethasone versus pomalidomide/ dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design. Future Oncol 2017;14(11):1035—47. DOI: 10.2217/fon-2017-0616.Lonial S., Dimopoulos M., Palumbo A. et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373(7):621 —31. DOI: 10.1056/NEJMoa1505654.Mi J.Q., Fan X. (Frank), Xu J. et al. Effective Treatment of relapsed/refractory multiple myeloma including extramedullary involvement by BCMA-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood 2017;130(Suppl 1):3115.